Leonardo Sandri è nato a Buenos Aires il 18 novembre 1943.
Ordinato sacerdote il 2 dicembre 1967, il 22 agosto 1991 è entrato al servizio della Curia Romana in qualità di Reggente della Prefettura della Casa Pontificia. Dal 2 aprile 1992 è diventato Assessore per gli affari generali della Segreteria di Stato della Santa Sede.
Giovanni Paolo II l’ha elevato alla dignità arcivescovile nominandolo Nunzio apostolico in Venezuela il 22 luglio 1997. Il successivo 11 ottobre è stato consacrato dal cardinale Angelo Sodano, allora Segretario di Stato. Dall’1 marzo 2000 è diventato Nunzio apostolico per il Messico, fino al ritorno a Roma in qualità di Sostituto per gli Affari Generali dal 16 settembre 2000. Il 3 aprile 2005 è stato lui, in piazza San Pietro, a dare l’annuncio ufficiale della morte di Giovanni Paolo II.
Il 9 giugno 2007 è stato nominato da Benedetto XVI Prefetto della Congregazione per le Chiese Orientali, nonché Gran Cancelliere di numerosi Pontifici Istituti facenti capo alla Congregazione. È stato creato cardinale nel Concistoro del 24 novembre 2007, ricevendo la diaconia dei Santi Biagio e Carlo ai Catinari.
Attualmente è membro delle Congregazioni per la Dottrina della Fede, per i Vescovi, per l’Evangelizzazione dei Popoli, per l’Educazione Cattolica, dei Pontifici Consigli per l’Unità dei Cristiani, per il Dialogo Interreligioso, per l’Interpretazione dei Testi Legislativi, del Supremo Tribunale della Segnatura Apostolica e della Pontificia Commissione per lo Stato della Città del Vaticano.