Francesco nacque a Paola (Cosenza), il 27 marzo 1416 da genitori anziani, profondamente cristiani e devoti di san Francesco d’Assisi. Appena dodicenne, per adempiere a un voto, i genitori lo portarono per un anno al convento francescano di S. Marco Argentano. Qui Francesco avvertì in sé il desiderio di approfondire la sua ricerca vocazionale, e intraprese un pellegrinaggio ad Assisi, a Montecassino, a Roma, visitando anche diversi romitori dell’Italia centrale. Attratto dalla vita eremitica, verso il 1429 si ritirò in un territorio isolato di proprietà della famiglia e vi condusse vita molto austera. Ben presto al suo eremo cominciarono ad affluire compagni desiderosi di mettersi sotto la sua guida spirituale. Questo movimento eremitico fu approvato nel 1474 come “Congregazione eremitica paolana di san Francesco d’Assisi”.
L’arrivo di sempre più numerosi discepoli portò Francesco di Paola a costruire diversi conventi, da cui uscirà l’Ordine dei Minimi, uno degli ordini mendicanti più austeri del tempo. Durante la costruzione di questi edifici, avvennero fatti prodigiosi, ma il suo potere taumaturgico Francesco lo esercitò soprattutto a favore degli infermi e dei poveri che continuamente lo cercavano. Sempre in nome dei poveri e degli oppressi, Francesco non temette di alzare la sua voce contro i baroni locali, per i loro abusi di potere e le loro ingiustizie. La sua fama divenne tale da varcare i confini della Calabria.
Per ordine di papa Sisto IV si recò in Francia, al capezzale del re Luigi XI, afflitto da grave e incurabile malattia. Francesco non poté guarire il sovrano, ma l’aiutò a ravvedersi, a riparare non pochi soprusi, a regolare anche le questioni pendenti con la santa sede e a morire in pace. Visse venticinque anni in Francia, trattenutovi dalla monarchia, rimanendo sempre fedele alla sua scelta di povertà e semplicità evangelica.
Morì il 2 aprile 1507 a Tours, dopo aver perfezionato la sua regola e fondato anche in questo territorio dei monasteri.