Nacque intorno al 315 da genitori cristiani. Iniziato alla vita monastica e allo studio delle Scritture, fu ordinato presbitero dal vescovo Massimo, al quale nel 348 succedette nella cattedra di Gerusalemme. Tutta la sua vita fu coinvolta nel travaglio di un periodo tormentato e confuso, quando le controversie teologiche, connesse con le lotte delle fazioni politiche ed episcopali, furono piuttosto esasperate che conchiuse con la condanna di Ario. Tre volte, ingiustamente accusato di errori dottrinali e legami con correnti dell’arianesimo, fu condannato all’esilio, conquistando con la sua predicazione l’ammirazione e la stima del popolo presso il quale scontava la sua pena. Tornato definitivamente alla sua sede nel 378, vi prestò le sue cure di pastore interamente dedito all’edificazione del suo gregge fino alla morte, avvenuta nel 386.
Ne testimonia Basilio, che elogiò più tardi la fiorente vita della comunità cristiana di Geruralemme. Sebbene Rufino denunci l’incostanza di Cirillo nella retta professione di fede, la sua vita si può considerare spesa, non senza personali sofferenze, al servizio dell’ortodossia. Pur non essendo un sottile ingegno speculativo, ma piuttosto un pastore che istruisce il suo gregge, egli dà prova di piena ortodossia nella dottrina sia trinitaria che cristologia. Partecipò nel 381 al Concilio di Costantinopoli (secondo concilio ecumenico) e a quello successivo del 382 e lasciò nelle sue 24 Catechesi un’opera che gli valse il titolo di Dottore della Chiesa. Vi sono compendiate le sue istruzioni ai candidati al battesimo e ai neobattezzati sul Simbolo, la Penitenza, il Battesimo, la Cresima e l’Eucaristia. Il pensiero cristiano, negli aspetti dogmatici, morali e sacramentali vi è presentato in un’esposizione trasparente, sicura ed efficace per l’adattamento psicologico dell’oratore alla mentalità dell’uditorio.
Le fonti di Cirillo sono le Scritture e la tradizione apostolica. Cirillo fu venerato sia in Oriente che in Occidente fin dall’antichità. Il Martirologio Romano ne celebra la memoria il 18 marzo, data, secondo un calendario siriano, della sua morte.